【行業(yè)信息】上海藥物所徐華強(qiáng)課題組多巴胺受體研究成果榮登Cell封面

2021-02-20 07:50:38

       2021年2月11日，上海藥物所徐華強(qiáng)課題組聯(lián)合國內(nèi)外多家單位于國際頂級(jí)期刊Cell以長文形式在線發(fā)表了題為Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes的研究論文【1】，文章解析了在包括抗帕金森氏病藥物溴隱亭（bromocriptine）以及阿撲嗎啡（apomorphine）在內(nèi)的多種激動(dòng)劑激活下，多巴胺受體D1R和D2R分別與下游G蛋白信號(hào)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，并結(jié)合大量功能實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，揭示了D1R和D2R配體結(jié)合口袋的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特性、潛在的受體激活機(jī)制、配體激動(dòng)劑選擇性識(shí)別并激活D1R和D2R的分子機(jī)制、D1R的G蛋白偏好性激活決定因素以及D1R和D2R在G蛋白選擇性差異上的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)等。
       在同期Cell上，來自四川大學(xué)的邵振華團(tuán)隊(duì)等以“背靠背”形式發(fā)表了Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes 的研究論文【2】，報(bào)道了D1R與不同激動(dòng)劑配體以及D1R與變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)構(gòu)，揭示了D1R的激動(dòng)劑配體以及變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合特性以及潛在的變構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制等。
       以上兩項(xiàng)研究成果在國際上首次分別報(bào)道了D1R的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)性地闡述了D1R的配體激動(dòng)劑結(jié)合特征，為以D1R和D2R為藥物靶點(diǎn)的選擇性激動(dòng)劑藥物的設(shè)計(jì)和開發(fā)用于治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。
       這兩項(xiàng)研究成果于今日在Cell以封面故事形式報(bào)道。

       徐華強(qiáng)課題組簡介
 
       上海藥物所徐華強(qiáng)課題組長期致力于GPCR及其信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)和功能研究，在領(lǐng)域內(nèi)耕耘二十余載，取得了系列突破性成果。
       近年來，課題組與國內(nèi)外科研團(tuán)隊(duì)合作，解決了GPCR領(lǐng)域的諸多重大科學(xué)問題，創(chuàng)造了多個(gè)“首個(gè)”，包括解析國際首個(gè)GPCR與阻遏蛋白信號(hào)復(fù)合物Rhodopsin-visual arrestin的晶體結(jié)構(gòu)（Yanyong. Kang, et al. 2015. Nature）【3】，首個(gè)Gi偶聯(lián)的GPCR-G蛋白信號(hào)復(fù)合物Rhodopsin-Gi（Yanyong. Kang, et al. 2018. Nature）【4】，首個(gè)非視覺阻遏蛋白（Arrestin2）與神經(jīng)降壓素受體（NTSR1）復(fù)合物（Wangchao. Yin, et al. 2019. Cell Research）【5】等。
       與此同時(shí)，課題組相繼合作完成了重大疾病相關(guān)系列GPCR與G蛋白復(fù)合體的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)及其藥理活性研究工作，包括1型人源甲狀旁腺激素受體（PTH1R）【6】、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體（CRFRs）【7】、大麻素受體2（CB2）【8】、甲酰肽受體2（FPR2）【9 】以及黏附因子受體（GPR97）【10】 等。這些研究成果促進(jìn)了人們更為深入地理解和認(rèn)識(shí)GPCR信號(hào)通路，并為針對(duì)GPCR的相關(guān)藥物合理設(shè)計(jì)和開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推進(jìn)了基于GPCR的靶向新藥發(fā)現(xiàn)。
       針對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體的研究工作，徐華強(qiáng)課題組也開展了持續(xù)研究。早在2013年，課題組便聯(lián)合多家單位在Science上以長文形式發(fā)表了兩篇“背靠背”論文，介紹了關(guān)于五羥色胺受體家族5HT1B和5HT2B的研究成果【11】【12】。針對(duì)于多巴胺受體家族的研究，課題組還于近期在Molecular Cell上發(fā)表了D3R的研究成果【13】。
       此次對(duì)于D1R和D2R的研究，是徐華強(qiáng)課題組在多巴胺能系統(tǒng)方向進(jìn)行結(jié)構(gòu)和功能系列研究的又一突出合作研究工作，進(jìn)一步完善了學(xué)界對(duì)于多巴胺受體家族的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，這項(xiàng)工作也是在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)構(gòu)藥理研究領(lǐng)域的又一重要進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：
1、Zhuang, Y. et al. Structural insights into the human D1 and D2 dopamine receptor signaling complexes. Cell, doi:10.1016/j.cell.2021.01.027 (2021).
2、Xiao, P. et al. Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes. Cell, doi:10.1016/j.cell.2021.01.028 (2021).
3、Kang, Y. et al. Crystal structure of rhodopsin bound to arrestin by femtosecond X-ray laser. Nature523, 561-567, doi:10.1038/nature14656 (2015).
4、Kang, Y. et al. Cryo-EM structure of human rhodopsin bound to an inhibitory G protein. Nature558, 553-558, doi:10.1038/s41586-018-0215-y (2018).
5、Yin, W. et al. A complex structure of arrestin-2 bound to a G protein-coupled receptor. Cell research29, 971-983, doi:10.1038/s41422-019-0256-2 (2019).
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7、Ma, S. et al. Molecular Basis for Hormone Recognition and Activation of Corticotropin-Releasing Factor Receptors. Molecular cell 77, 669-680, doi:10.1016/j.molcel.2020.01.013 (2020).
8、Xing, C. et al. Cryo-EM Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2-Gi Signaling Complex. Cell, 180, 645-654, doi:10.1016/j.cell.2020.01.007 (2020).
9、Zhuang, Y. et al. Structure of formylpeptide receptor 2-Gi complex reveals insights into ligand recognition and signaling. Nature communications11, 885, doi:10.1038/s41467-020-14728-9 (2020).
10、Ping, Y. Q. et al. Structures of the glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-Go complex. Nature589, 620-626, doi:10.1038/s41586-020-03083-w (2021).
11、Wacker, D. et al. Structural Features for Functional Selectivity at Serotonin Receptors. Science340, 615-619, doi:Doi 10.1126/Science.1232808 (2013).
12、Wang, C. et al. Structural Basis for Molecular Recognition at Serotonin Receptors. Science340, 610-614, doi:Doi 10.1126/Science.1232807 (2013).
13、Xu, P. et al. Structures of the human dopamine D3 receptor-Gi complexes. Molecular cell, doi:10.1016/j.molcel.2021.01.003 (2021).


《來源：上海藥物所》